經(jīng)典案例解讀
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【癌癥研究】外顯子組測(cè)序助力骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic Syndrome，MDS)疾病進(jìn)展相關(guān)驅(qū)動(dòng)因子研究
研究背景：
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骨髓增生異常綜合征(MDS)是一類造血系統(tǒng)腫瘤性疾病，起源于惡性造血干/祖細(xì)胞、具有明顯的異質(zhì)性。其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭，高達(dá)30%的MDS患者會(huì)向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化。MDS疾病進(jìn)展是影響患者生存時(shí)間的重大威脅，如何精準(zhǔn)的評(píng)估MDS患者的疾病進(jìn)展是一個(gè)研究難題，目前正迫切需要確定促進(jìn)MDS疾病進(jìn)展的特異分子事件（驅(qū)動(dòng)事件）。近年來(lái)，NGS及NES測(cè)序技術(shù)已成功鑒別部分MDS進(jìn)展相關(guān)突變，如ASXL1、RUNX1、TET2、IDH1、IDH2 和SETBP1突變，但這些與疾病進(jìn)展相關(guān)的突變?nèi)杂写?yàn)證。
研究方法：
圖注：外顯子測(cè)序與目的區(qū)域測(cè)序研究思路
研究結(jié)果：
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• 本研究首先對(duì)3名配對(duì)疾病進(jìn)展患者的系列骨髓樣本進(jìn)行了全外顯子組和目的區(qū)域測(cè)序，試圖發(fā)現(xiàn)與疾病進(jìn)展相關(guān)的體細(xì)胞突變。外顯子組測(cè)序共發(fā)現(xiàn)了26個(gè)候選突變基因，并且發(fā)現(xiàn)1例病人存在ROBO1體細(xì)胞突變，另 1例病人存在ROBO2體細(xì)胞突變。通過(guò)對(duì)26個(gè)篩查到的候選基因和前期發(fā)現(xiàn)的13個(gè)MDS候選基因進(jìn)行目的區(qū)域捕獲測(cè)序，最終，在16名配對(duì)患者中，有6名（37.5%）患者存在ROBO1和ROBO2體細(xì)胞突變，即是新的疾病進(jìn)展相關(guān)體細(xì)胞突變。通過(guò)對(duì)包含193名MDS患者進(jìn)行進(jìn)一步的深度測(cè)序，檢測(cè)出20名(10.4%)患者具有ROBO突變。此外，在疾病進(jìn)展或攜帶ROBO突變的患者中頻繁觀察到有ROBO1和ROBO2存在CNV及雜合度丟失（LOH）。ROBO1突變的患者呈現(xiàn)明顯縮短的生存時(shí)間及增加的白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。 在體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員證實(shí)ROBO1和ROBO2是一個(gè)抑癌基因，ROBO1或ROBO2突變導(dǎo)致的ROBO/SLIT2信號(hào)失活可能推動(dòng)疾病進(jìn)展。
圖注：26例具有ROBOR突變MDS患者的突變譜
結(jié)論
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• 以上研究結(jié)果證實(shí)了ROBO突變對(duì)MDS發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)，首次鑒定了ROBO1/2突變是MDS疾病進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)突變，豐富了MDS的突變譜，為研究MDS的疾病進(jìn)展機(jī)制及拓展相應(yīng)的靶向治療提供了新的策略。
